Sindromi Mielodisplastiche

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono un gruppo di patologie neoplastiche ematologiche, eterogenee per manifestazioni cliniche, alterazioni citogenetiche e molecolari, e prognosi. L’esordio si caratterizza per la presenza di citopenie periferiche e midollo emopoietico generalmente iperplastico, causa dell’ematopoiesi inefficace. La citopenia piu’ frequente e’ l’ anemia (presente nell’80% dei casi), associata o meno a neutropenia e piastrinopenia.

L’incidenza delle MDS è di circa 4 casi su 100000 abitanti/anno nei soggetti giovani, e aumenta fino a oltre 15 casi su 100000 abitanti/anno in soggetti di età superiore a 70 anni, con una predominanza nel sesso maschile.

Nella gran parte delle MDS, l’evento trasformante avviene a livello della cellula staminale emopoietica e induce la prevalenza del clone displastico sull’emopoiesi normale, e da qui, probabilmente per un processo multi-step di progressione neoplastica, avviene l’evoluzione della malattia, fino alla trasformazione leucemica. Contribuiscono all’insorgenza di queste patologie fattori ambientali, immunologici, genetici ed epigenetici.

Le MDS si definiscono come primitive o secondarie (therapy-related) se insorgono dopo l’esposizione a farmaci chemioterapici (alchilanti ed inibitori della topoisomerasi II), a radiazioni ionizzanti o dopo esposizione a sostanze genotossiche quale il benzene. Rare sono le MDS insorte in pazienti con malattie congenite midollari (es. S. di Kostmann, S. di Bloom e l’anemia di Blackfan-Diamond).

La diagnosi viene posta con il riscontro all’esame morfologico dell’aspirato midollare di displasia cellulare (in oltre il 10% dei progenitori midollari), a cui deve far seguito la determinazione della percentuali dei blasti midollari, e la valutazione del numero di linee emopoietiche displastiche. Le MDS vengono suddivise in categorie caratterizzate da sopravvivenza e tempo di evoluzione in leucemia acuta significativamente diversi.

L’attuale classificazione WHO del 2008 individua le seguenti entità:
– citopenia refrattaria con displasia unilineare (anemia, neutropenia o piastrinopenia refrattaria);
– anemia refrattaria con sideroblasti ad anello;
– citopenia refrattaria con displasia multilineare;
– anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo 1 e 2;
– Sindrome mielodisplastica non classificabile;
– sindrome mielodisplastica associata a del(5q) isolata;
– mielodisplasie pediatriche.
Per un corretto inquadramento diagnostico delle MDS è indispensabile l’analisi citogenetica: circa il 50% dei pazienti con MDS de novo e il 70% delle forme therapy-related presenta anomalie cromosomiche, alcune delle quali diagnostiche, altre associabili a un quadro clinico specifico (5q-), molte di importante impatto prognostico. Piu’ spesso si tratta di monosomie o delezioni, talvolta si riscontrano trisomie, mentre rare sono le traslocazioni bilanciate. In ordine di frequenza si osservano: del(5q) isolata o con altre anomalie, monosomia 7, del(7) (queste due spesso presenti nelle forme di MDS secondarie), trisomia 8 , del(20q), del(18q), del(17p), -Y.

Vista l’eterogeneità della malattia ed il diverso comportamento clinico in termini di evoluzione leucemica, l’individuazione di fattori in grado di predire la probabilità di evoluzione leucemica e quindi la sopravvivenza globale, attraverso score prognostici riveste un ruolo fondamentale anche nella scelta del trattamento delle MDS. Tra gli score prognostici più utilizzati vi è l’IPSS score (International Prognostic Scoring System) che considera come parametri importanti la percentuale di blasti, il cariotipo e il numero di citopenie periferiche, e che individua 4 differenti categorie di rischio, predittive della sopravvivenza e del rischio di evoluzione leucemica. Recentemente è stato introdotto il WPSS score, basato sulla classificazione WHO, sulla citogenetica e sul supporto trasfusionale, che oltre a valutare i parametri prognostici al momento della diagnosi, valuta anche le loro modificazioni nel tempo. Piu’ recentemente l’IPSS e’ stato ridefinito (revised IPSS, 2012), individuando meglio il ruolo delle diverse alterazioni citogenetiche e del grado di citopenia periferica.

Nelle MDS sono state individuate numerose alterazioni molecolari più o meno frequenti e con diverso significato patogenetico. In generale in tali patologie, un’aberrante ipermetilazione del DNA a livello delle isole CpG, un’instabilità citogenetica e un’instabilità mutazionale determinano il silenziamento dei geni oncosoppressori. L’ipermetilazione dei promoter di geni correlati alla maturazione emopoietica e alla regolazione del ciclo cellulare con la loro conseguente mancata espressione è molto frequente nelle MDS e correla con la progressione di queste malattie. In particolare è stato dimostrato che la metilazione aberrante è più frequente delle aberrazioni dei singoli cromosomi.

Recentemente sono state identificate mutazioni somatiche puntiformi associate a quadri clinici specifici. Mutazioni di TP53, EZH2, ETV6, RUNX1 e ASXL1 sono predittive di cattiva prognosi e di breve sopravvivenza. Inoltre mutazioni del gene TET2 sono state individuate nel 13-15% dei pazienti con MDS. Tali mutazioni sono prognosticamente importanti in termini di risposta agli agenti ipometilanti ma non in termini di sopravvivenza.

Le scelte terapeutiche per le MDS si basano sulla stratificazione prognostica secondo l’IPSS la cui determinazione è dunque ineludibile per la corretta gestione del paziente.

Generalmente la terapia osservazionale e supportiva, intesa come terapia trasfusionale, ferrochelante e con fattori di crescita eritrocitari e/o granulocitari, è indicata nelle SMD a rischio basso/Intermedio-1, con eccezione delle Sindromi del 5q-, ove è indicato l’uso della Lenalidomide, che può risolvere l’anemia trasfusione dipendente ed inibire il clone citogeneticamente alterato.
Per la piastrinopenia al momento non esistono terapie approvate, ma sono in fase sperimentale due molecole ad azione trombopoietino-simile, l’eltrombopag ed il romiplostim, già approvate ed attive nelle trombocitopenie autoimmuni. Nelle MDS a basso rischio IPSS con ipoplasia, soprattutto nei paziente più giovani e con HLA-DR15, si può pensare di instaurare una terapia immunosoppressiva (ATG e ciclosporina) nell’ipotesi di patogenesi immune.

Il paziente con MDS ad alto rischio è candidato a ricevere terapia con farmaci demetilanti. Queste molecole, azacitidina e decitabina, sembrano basare la loro efficacia clinica sull’azione di ipometilazione delle isole CpG, frequentemente ipermetilate nelle MDS. In effetti l’azacitidina può indurre un miglioramento ematologico ed una risposta midollare completa, ma soprattutto un prolungamento significativo della sopravvivenza e un ritardo nella progressione a leucemia mieloide acuta.

Nei pazienti con MDS ad alto rischio IPSS, lo scopo del trattamento è ritardare o bloccare la progressione a leucemia acuta ed eradicare la malattia, quando possibile, mediante il trapianto allogenico di cellule staminali, unica terapia curativa al momento disponibile.