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La malattia di Gaucher è la più frequente tra le patologie da accumulo lisosomiale, ma è frequentemente sottodiagnosticata. Per l’ematologo la sfida è riconoscerla, soprattutto nei casi con manifestazioni comuni come trombocitopenia, splenomegalia o iperferritinemia.

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In questo articolo

  1. Malattia di Gaucher: quando deve scattare il sospetto diagnostico
  2. Trombocitopenia e splenomegalia: i primi campanelli d’allarme
  3. Ferritina elevata: controllare la saturazione della transferrina
  4. Quando il dolore osseo non è “aspecifico”
  5. L’associazione con MGUS, neoplasie e patologie neurologiche
  6. La conferma diagnostica

La malattia deriva da mutazioni genetiche del gene GBA1 e comporta l’accumulo all’interno della cellula di sostanze quali glucosilceramide e glucosilsfingosina (o Lyso-Gb1). Questo accumulo, chiamato accumulo lisosomiale, a sua volta, interferisce col corretto funzionamento del sistema immunitario, porta allo sviluppo di infiammazione cronica e conseguente alterazione del metabolismo del ferro, dell’ematopoiesi e dell’omeostasi ossea. La comparsa di elementi quali la trombocitopenia, il dolore osseo e l’organomegalia, rappresenta una sfida per il clinico, in quanto questi sono potenzialmente confondibili con condizioni più frequenti quali la porpora immune, i fenomeni linfoproliferativi o l’iperferritinemia da sovraccarico marziale. I singoli reperti patologici con cui queste disfunzioni si manifestano possono risultare aspecifici, ma la loro coesistenza deve far scattare il sospetto diagnostico.

La trombocitopenia è una delle manifestazioni più frequenti della malattia di Gaucher di tipo 1, ed è descritta nel 50–70% dei pazienti. Benché il principale meccanismo risulta legato all’ipersplenismo, possono contribuirvi l’infiltrazione midollare o una distruzione immunomediata. Un quadro di trombocitopenia cronica con conta piastrinica inferiore a 100 × 10⁹/L dovrebbe pertanto indurre a considerare uno screening adeguato, soprattutto se coesistono splenomegalia, anemia, iperferritinemia o sintomi scheletrici.

La principale diagnosi differenziale è con la trombocitopenia immune (ITP). Nella ITP, tuttavia, la splenomegalia non è un fenomeno atteso: la presenza di una milza aumentata di volume deve orientare verso un differente sospetto diagnostico. Anche un sanguinamento apparentemente sproporzionato alla conta piastrinica merita attenzione, in quanto nella malattia di Gaucher sono descritte alterazioni qualitative della funzione piastrinica e anomalie della coagulazione, talvolta presenti anche con piastrine superiori a 100 × 10⁹/L.

La splenomegalia, anche marcata, è presente in oltre il 90% dei pazienti al momento della diagnosi di Malattia di Gaucher. Il sospetto deve aumentare quando è persistente e non è spiegata da ipertensione portale, infezioni, emolisi o patologie linfoproliferative; ancora di più quando si associa a trombocitopenia e a un’epatomegalia lieve o moderata. Particolare attenzione meritano i pazienti splenectomizzati (privi di milza o con milza non funzionante) prima di conoscere una chiara eziologia alla base della splenomegalia, in quanto la splenectomia non risolve le problematiche legate all’accumulo lisosomiale. Nei pazienti splenectomizzati, inoltre, è riportata una maggiore frequenza di manifestazioni ossee gravi e di alcune complicanze polmonari.

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Nella malattia di Gaucher l’iperferritinemia è causata prevalentemente dall’attivazione dei macrofagi, dall’infiammazione cronica e da un’alterata distribuzione del ferro, più che da un sovraccarico di ferro, presentandosi quindi con il tipico pattern di ferritina elevata con saturazione della transferrina normale. Negli adulti, valori superiori a 800 ng/mL dovrebbero indurre ad approfondimenti diagnostici e di esclusione delle cause più comuni, anche quando rappresentano una anomalia isolata. Una ferritina marcatamente elevata, quindi, non dovrebbe indirizzare automaticamente verso una diagnosi di emocromatosi o sindrome metabolica e, se la saturazione non è aumentata e sono presenti splenomegalia o citopenie, la malattia di Gaucher deve entrare nel ragionamento diagnostico.

Il coinvolgimento scheletrico è frequente. In alcuni casi può precedere la diagnosi di Malattia di Gaucher o rimanere clinicamente silente per anni. Sono suggestivi il dolore osseo cronico, profondo e ricorrente, l’osteonecrosi, in particolare della testa del femore, le fratture patologiche, i crolli vertebrali e un’osteopenia non proporzionata all’età. Possono verificarsi anche vere e proprie crisi ossee associate a febbre e leucocitosi che possono mimare un’osteomielite, soprattutto nel paziente pediatrico. Benché il dolore muscoloscheletrico isolato è tipicamente aspecifico, questo – così come la presenza di infiltrazioni midollari, infarti ossei o osteonecrosi – diventa meritevole di inquadramento nell’ambito della malattia di Gaucher, soprattutto in presenza concomitante di trombocitopenia, iperferritinemia o splenomegalia.

Il progressivo accumulo di cellule patologiche, dette cellule di Gaucher, è alla base delle organomegalie e delle citopenie, sia per la sostituzione nei tessuti di cellule sane con cellule patologiche, sia per la formazione di un microambiente che favorisce l’infiammazione cronica. Ne risultano svariate alterazioni dell’immunità tra cui la comparsa di autoanticorpi antipiastrine. Proprio l’infiammazione cronica, l’accumulo lipidico e la persistente disregolazione immunitaria sono verosimilmente alla base dello sviluppo delle neoplasie plasmacellulari e linfoidi e dei tumori solidi epatici e renali associati alla malattia. In particolare, nell’ambito delle neoplasie ematologiche, i pazienti con malattia di Gaucher presentano un rischio significativamente aumentato di gammopatia monoclonale di significato incerto (MGUS), mieloma multiplo (MM) e neoplasie a cellule B.

Anche l’associazione di citopenie, organomegalie e disturbi neurologici quali parkinsonismo precoce e rapidamente progressivo o alterazioni dei movimenti oculari possono rappresentare indizi clinici che orientano verso la malattia di Gaucher.

Quando il sospetto clinico è fondato, lo screening per la malattia di Gaucher dovrebbe precedere le procedure invasive come la biopsia osteomidollare. Il reperto bioptico ricavato dalla biopsia osteomidollare, infatti, non risulta specifico, in quanto le cellule pseudo-Gaucher sono potenzialmente presenti anche in altre condizioni e viceversa l’assenza di cellule tipiche non esclude la malattia. La biopsia osteomidollare, quindi, non dovrebbe essere utilizzata come test diagnostico primario, salvo la necessità di escludere rapidamente altre patologie in presenza di citopenie gravi o rapidamente progressive.

Un primo livello può essere eseguito mediante il “dried blood spot”, uno strumento di screening semplice e minimamente invasivo, che dosa l’attività della β-glucocerebrosidasi e Lyso-Gb1. Quest’ultimo è attualmente considerato il biomarcatore più specifico, correla con il carico di malattia e può essere utilizzato anche nel monitoraggio della risposta terapeutica. Una ridotta attività enzimatica deve poi essere confermata su cellule nucleate, generalmente leucociti o fibroblasti coltivati. Un’attività della glucocerebrosidasi inferiore al 15% rispetto ai controlli è considerata diagnostica dal punto di vista enzimatico. La conferma genetico-molecolare, infine, viene eseguita mediante PCR, seguita dal sequenziamento secondo Sanger.

In sintesi:

  • La malattia di Gaucher può presentarsi con manifestazioni ematologiche aspecifiche, come trombocitopenia, anemia e splenomegalia, entrando in diagnosi differenziale con altre patologie di competenza ematologica quali la porpora autoimmune o patologie linfoproliferative.
  • Il sospetto diagnostico dovrebbe aumentare in presenza di trombocitopenia persistente associata e splenomegalia, e ad iperferritinemia con saturazione della transferrina normale, epatomegalia, o di fronte ad una anamnesi di splenectomia eseguita senza una diagnosi eziologica definitiva. 
  • L’iperferritinemia riflette principalmente l’attivazione macrofagica, l’infiammazione cronica e un’alterata distribuzione del ferro. 
  • Dolore osseo ricorrente, osteonecrosi, fratture patologiche e osteopenia precoce rappresentano dei campanelli d’allarme, da integrare nelle considerazioni diagnostiche se coesistono con citopenie e organomegalia, poiché possono rappresentare il coinvolgimento scheletrico della malattia. 
  • La malattia di Gaucher presenta associazioni anche con MGUS associate a citopenie e/o organomegalie, aumentato rischio di mieloma e disordini proliferativi, svariati tipi di neoplasie e alterazioni neurologiche. 
  • Nei pazienti con diversi campanelli d’allarme, lo screening mediante dosaggio dell’attività della β-glucocerebrosidasi e della Lyso-Gb1 su “dried blood spot” dovrebbe precedere, quando possibile, procedure invasive come la biopsia osteomidollare. 

Fonti:

  • Costa A, Mulas O, Caocci G, Gaucher disease: the hematologist’s perspective of a multisystemic disorder, pubblicata su Annals of Hematology, è disponibile al seguente link: https://doi.org/10.1007/s00277-026-06977-3