CARE INSIGHT

Uno studio pubblicato su HemaSphere ha utilizzato gli Health Care Utilization Databases per seguire retrospettivamente il percorso di cura dei pazienti con mielofibrosi a rischio prognostico sfavorevole trattati con ruxolitinib nella pratica clinica. Un approccio che permette di osservare l’impatto del trattamento in pazienti meno selezionati rispetto a quelli dei trial clinici e di quantificare l’uso di risorse sanitarie associato al percorso di cura.

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In questo articolo

  1. Perché lo studio parte da ruxolitinib
  2. Che cosa sono gli Health Care Utilization Databases
  3. Che cosa mostrano i dati real-world su ruxolitinib nella mielofibrosi
  4. Come leggere il dato sulla dose iniziale
  5. Quali informazioni mancano nei flussi amministrativi
  6. A cosa serve stimare i costi
  7. Il futuro degli Health Care Utilization Databases: integrare dati amministrativi e dati clinici

I trial registrativi relativi a determinati farmaci servono a definirne la loro efficacia e sicurezza in gruppi selezionati di pazienti. Dopo l’autorizzazione del farmaco, resta da capire che cosa accade quando questo viene usato nella pratica clinica su popolazioni molto più eterogenee rispetto a quelle dei trial.

Qui entrano in gioco i dati real-world: informazioni raccolte fuori dal contesto sperimentale, anche attraverso i sistemi sanitari, che possono essere analizzate per ricostruire come viene usato un determinato trattamento, in quali pazienti e con quali esiti.

Una fonte di dati real-world è costituita dai flussi amministrativi regionali, o Health Care Utilization Databases (HCUD). In uno studio pubblicato su HemaSphere, Mora e colleghi hanno usato gli Health Care Utilization Databases di Lombardia, Lazio e Toscana per monitorare retrospettivamente una coorte di pazienti con mielofibrosi a rischio prognostico sfavorevole trattati con ruxolitinib. Gli autori hanno identificato 652 pazienti che avevano iniziato il trattamento tra il 1° ottobre 2014 e il 31 dicembre 2017 e con almeno due anni di assistenza da parte dei rispettivi Servizi Sanitari Regionali. Le tre regioni considerate coprono complessivamente quasi 20 milioni di abitanti.

Barbara Mora, ematologa presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e prima autrice dello studio, spiega le ragioni della scelta di questo farmaco:

“Ruxolitinib è stato il primo farmaco approvato per la mielofibrosi, ed è quindi quello che conosciamo da più tempo. Per evidenziare dati di follow-up a lungo termine — parliamo di un follow-up mediano di tre anni — dovevamo utilizzare il farmaco disponibile da più tempo nella pratica clinica. Solo così potevamo ricavare dati solidi, soprattutto su eventi a lungo termine, complicanze, discontinuità del trattamento e sopravvivenza globale”.

Le analisi dei trial registrativi avevano inoltre suggerito un impatto favorevole del farmaco sulla sopravvivenza, rendendo importante valutare questo aspetto anche nella pratica clinica.

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La popolazione dello studio non è stata identificata usando i codici di diagnosi presenti nei database amministrativi, perché questi dati non consentivano di distinguere i pazienti con una prognosi più sfavorevole.

Gli autori sono invece partiti da un altro punto: il primo utilizzo di ruxolitinib registrato.

Nel periodo considerato, infatti, in Italia il farmaco era disponibile per i pazienti con mielofibrosi a rischio intermedio-2 o alto; solo dal gennaio 2018 l’indicazione è stata estesa anche ai casi a rischio intermedio-1 e ai pazienti con policitemia vera dopo fallimento della prima linea.

«Sapevamo che, tra il 2014 e il 2017, solo i pazienti con diagnosi di mielofibrosi e con quelle caratteristiche prognostiche potevano ricevere ruxolitinib. Per questo abbiamo ricostruito la popolazione di interesse a partire dal farmaco dispensato».

Matteo Franchi, professore di Statistica Medica all’Università degli Studi di Milano-Bicocca e coautore dello studio, definisce gli HCUD come archivi che registrano l’uso dei servizi sanitari da parte dei cittadini assistiti dal Servizio sanitario regionale.

“Vengono registrati tutti gli accessi dei cittadini residenti e assistiti dal servizio regionale, ogni volta che utilizzano i servizi sanitari”.

Nei flussi rientrano ricoveri ospedalieri, accessi in pronto soccorso, farmaci dispensati dagli ospedali o dalle farmacie territoriali, visite specialistiche, prestazioni ambulatoriali, esami diagnostici e dati anagrafici sanitari. Si tratta di database diversi, dove però lo stesso paziente è identificato attraverso il codice univoco individuale, che è pseudonimizzato. Come spiega Franchi:

“Non conosciamo l’identità di un paziente, ma sappiamo che è lo stesso individuo nei diversi flussi. Mettendo insieme le informazioni provenienti dai diversi flussi, siamo in grado di ricostruirne il percorso terapeutico-assistenziale a partire da un evento origine. Nel nostro caso l’evento di interesse era il primo utilizzo di ruxolitinib”.

Il codice univoco individuale consente anche di ricostruire la storia sanitaria precedente al primo utilizzo di ruxolitinib. In questo studio, per esempio, è stato possibile calcolare per ciascun paziente il Multisource Comorbidity Score, un punteggio sintetico che descrive il carico di comorbidità a partire dalle patologie e dalle prestazioni già registrate nei flussi amministrativi.

La coorte descrive una popolazione più eterogenea rispetto a quella dei trial registrativi: l’età media è 68,8 anni; il 40,8% dei pazienti ha tra 70 e 79 anni e il 10,6% almeno 80. Il Multisource Comorbidity Score è intermedio nel 58,4% dei casi e nella classe peggiore nel 17,2%. Anche le dosi iniziali riflettono questa eterogeneità: il 31,6% dei pazienti inizia ruxolitinib ad almeno 20 mg due volte al giorno, il 35,6% a 10–15 mg due volte al giorno e il 32,8% a 5 mg due volte al giorno.

Gli esiti ricostruiti comprendono sopravvivenza globale, interruzione del trattamento, trapianto allogenico, fabbisogno trasfusionale ed eventi che hanno richiesto il ricovero. Il follow-up mediano è di 36,8 mesi, all’interno di un periodo di osservazione che in alcune regioni arriva fino a nove anni. La sopravvivenza globale mediana è di 48 mesi; il tempo mediano all’interruzione di ruxolitinib, definita nello studio come interruzione per qualsiasi causa, inclusa la morte, è di 31,2 mesi.

La sopravvivenza globale mediana di 4 anni è inferiore di circa un anno rispetto a quella riportata nelle analisi post hoc dei trial registrativi COMFORT, che riguardavano circa 300 pazienti più selezionati, con condizioni generali più favorevoli e con conta piastrinica pari o superiore a 100 × 10⁹/L. Il risultato appare invece più vicino a quello dello studio JUMP, uno studio di fase 3b ad accesso allargato con criteri di ingresso meno restrittivi, in cui la sopravvivenza globale mediana era di 4,9 anni nei pazienti a rischio intermedio-2 e di 2,8 anni in quelli ad alto rischio.

“Considerando che si tratta di una popolazione real-world con mielofibrosi a rischio intermedio-2 o alto, con pazienti anziani, comorbidità e piastrinopenia, una sopravvivenza globale mediana di 4 anni è un dato interessante. Nel nostro studio non avevamo la conta piastrinica di base, però possiamo essere certi che sono stati inclusi anche pazienti non fit: una quota di pazienti con più di 80 anni, una quota di pazienti con un comorbidity score non a basso rischio. Abbiamo coinvolto pazienti che sicuramente erano stati esclusi dai trial clinici iniziali”.

Nella coorte analizzata, circa il 10% dei pazienti ha ricevuto un trapianto dopo l’inizio di ruxolitinib. Questo dato è da correlare alla età media alta e al fatto che solo il 24% dei pazienti aveva un buon profilo di comorbidità. Tra i pazienti trapiantati, circa il 58% è deceduto durante il follow-up, con una sopravvivenza globale mediana dopo trapianto di 3,7 anni. Questo dato è stato confrontato con quello del database utilizzato per sviluppare il Myelofibrosis Transplant Scoring System (MTSS), in cui la sopravvivenza globale a 5 anni dopo trapianto era intorno al 60% e oltre la metà dei pazienti era a rischio prognostico intermedio‑2 o alto.
Nello studio di Mora e colleghi il punteggio MTSS non era disponibile; per questo gli autori precisano che i pazienti avviati al trapianto possono essere stati selezionati con criteri diversi o non omogenei, il che potrebbe spiegare le differenze osservate negli esiti di sopravvivenza rispetto al database MTSS.

Il fabbisogno trasfusionale è stato valutato come numero di unità di globuli rossi ricevute nei primi 6 mesi di trattamento, rispetto ai 3 mesi precedenti l’inizio della terapia. Nei 594 pazienti con almeno 6 mesi di follow-up, il 69% non ha ricevuto unità di globuli rossi, il 29% ne ha ricevute da una a cinque e il 2% almeno sei. Il dato descrive il carico trasfusionale nella pratica clinica.

Gli eventi avversi sono stati considerati quando codificati nei database come motivo principale di ricovero. Questo vale per infezioni, sanguinamenti maggiori, trombosi e splenectomia; la scelta metodologica può sottostimare gli eventi lievi o moderati gestiti fuori dall’ospedale. Le infezioni sono l’evento più frequente: 182 casi, pari al 27,9% della coorte, con un tasso di incidenza di 10,3 per 100 pazienti-anno. Sono stati riportati anche sanguinamenti maggiori nel 10,0% dei pazienti, trombosi nel 4,4%, tumori solidi nel 18,1% e progressione clonale nel 16,9%, intesa come evoluzione in fase accelerata o blastica.

Uno dei risultati delle analisi riguarda l’impatto, in analisi multivariata, della dose del farmaco sulla sopravvivenza: un dosaggio inferiore a 20 mg due volte al giorno è associato a una maggiore mortalità. Nel lavoro, gli autori ricordano che la dose iniziale, da scheda tecnica, è scelta in base alla conta piastrinica, ma in questo studio questo dato non è disponibile.

La presenza di pazienti trattati con dose iniziale inferiore a 20 mg due volte al giorno può quindi dipendere dall’inclusione di pazienti con piastrinopenia, per i quali una dose ridotta può essere appropriata. Ma è possibile anche che siano diffuse pratiche di sottodosaggio nella pratica clinica.

“Non possiamo escludere che nella dose utilizzata ci possa essere anche una componente di sottodosaggio del farmaco”, dice Mora. “Sappiamo da dati recenti pubblicati da più gruppi italiani che, nella pratica clinica, spesso l’ematologo non guarda solo la conta piastrinica: la scelta della dose iniziale può essere influenzata dalle comorbidità del paziente e dal timore di poter indurre anemia con necessità di supporto trasfusionale. Proprio perché il paziente è delicato o fragile, oppure perché si teme che un’alta dose possa aumentare il rischio di trasfusioni di sangue, l’ematologo parte da una dose ridotta nonostante la conta piastrinica buona. Questo è un problema, perché sia negli studi clinici che di real-world è stata dimostrata una correlazione tra dosi più alte, risposta splenica e andamento”.

In questo lavoro, gli HCUD hanno permesso di misurare su scala regionale componenti rilevanti del percorso di cura, come durata del trattamento, sopravvivenza, trapianto, trasfusioni, ricoveri per eventi avversi. Mancano comunque diverse informazioni che sarebbero desiderabili per queste analisi. Gli HCUD sono nati infatti per finalità amministrative. Franchi ricorda che i flussi sanitari amministrativi avevano soprattutto obiettivi di rendicontazione economica e rimborso delle prestazioni.

“Non interessava tanto sapere se il paziente avesse ricevuto un farmaco per la patologia A o per la patologia B; interessava sapere che era stato somministrato quel farmaco e che l’ospedale aveva diritto al rimborso per quella quantità utilizzata. Questo è uno dei limiti dell’utilizzo di questi flussi”.

In questo lavoro, i dati non includevano diverse informazioni: emocromo, profilo mutazionale, cariotipo e grado di fibrosi midollare. Franchi aggiunge che possono mancare informazioni sulla severità della malattia, dati genetici e biomolecolari.

Un limite specifico riguarda la codifica delle diagnosi. Molte diagnosi ospedaliere sono ancora registrate secondo la codifica ICD-9-CM, ma per alcune patologie, incluse quelle onco-ematologiche, questi codici non permettono sempre una distinzione sufficiente dal punto di vista clinico. Questo aiuta a spiegare la scelta metodologica descritta all’inizio: ricostruire la coorte a partire dall’uso di ruxolitinib in uno specifico intervallo temporale.

Il passaggio alla codifica ICD-10 è già in corso e potrebbe migliorare la precisione diagnostica, ma non risolverebbe da solo la mancanza di dati clinici, laboratoristici e molecolari. Negli ultimi anni, osserva Franchi, i tracciati informativi stanno comunque cambiando, anche perché questi dati sono sempre più usati per scopi di ricerca.

Nei flussi amministrativi le prestazioni sanitarie erogate dal Servizio sanitario sono monetizzate, quindi è possibile sapere quanto viene speso per ogni voce di costo.

In questo lavoro gli autori stimano un costo medio annuo per paziente di 30.675 euro. Di questi, 25.860 euro riguardano la fornitura di ruxolitinib, 2.941 euro i ricoveri, 1.772 euro le prestazioni ambulatoriali e 102 euro gli accessi in pronto soccorso. Il costo aumenta con il peggioramento del Multisource Comorbidity Score: da 28.946 euro nei pazienti con profilo di comorbidità migliore a 33.261 euro in quelli nella classe peggiore, soprattutto per l’aumento dei costi di ricovero.

Sono informazioni importanti per la programmazione sanitaria, perché permettono di capire l’utilizzo complessivo delle risorse associato al percorso dei pazienti. Ma, come precisa Franchi, l’analisi ha anche l’obiettivo di mettere i costi in relazione con gli esiti clinici osservabili nella pratica clinica.

“Da una parte valutiamo se il trattamento ha un impatto positivo sugli esiti clinici dei pazienti: per esempio un aumento della sopravvivenza, o una riduzione della probabilità di recidiva o di progressione della malattia. Dall’altra parte, ci si chiede: tutto questo a quale costo? Per esempio, se noi trattiamo un paziente con un farmaco innovativo, questo avrà mediamente un costo maggiore rispetto al farmaco tradizionale. Da un punto di vista di sostenibilità del servizio sanitario, qual è il profilo di cost-effectiveness di questo trattamento?”.

Un altro aspetto degli HCUD è che permettono di evitare analisi farmaco-economiche per silos, cioè limitate a singole voci di spesa, per esempio il solo costo del farmaco.

“Un farmaco innovativo può costare più del farmaco tradizionale e, per la farmacia ospedaliera, questo significa sostenere una spesa maggiore. Con l’utilizzo di questi flussi non ci concentriamo solo sul costo del farmaco, ma osserviamo che cosa accade durante l’intero percorso del paziente, e possiamo valutare se i costi iniziali del farmaco sono compensati, ad esempio, da una riduzione dei costi per le ospedalizzazioni evitate”.

Per quanto riguarda ruxolitinib, i dati real world hanno confermato l’efficacia del trattamento alle dosi appropriate. Il farmaco è la voce principale del costo medio annuo, ma la scomposizione dei costi mostra anche come cambia il peso delle altre componenti assistenziali all’aumentare delle comorbidità.

La stima dei costi fornisce quindi dati utili per ragionare sul rapporto tra terapia, esiti osservabili e uso complessivo delle risorse.

Gli autori inseriscono il dato italiano in una discussione più ampia sull’uso di risorse nella mielofibrosi, in particolare nei pazienti con anemia. Richiamano studi real-world condotti in altri Paesi in cui i pazienti con anemia prima dell’inizio di ruxolitinib presentano più ricoveri, più accessi in pronto soccorso, più visite ambulatoriali e costi complessivi più elevati rispetto ai pazienti non anemici. Citano inoltre analisi economiche che hanno confrontato ruxolitinib e momelotinib nei pazienti anemici. In un modello statunitense, ruxolitinib risultava associato a risparmi per i minori costi farmaceutici, nonostante maggiori costi trasfusionali. Un’altra analisi, basata anche sui dati dei trial clinici su momelotinib, stimava invece risparmi con momelotinib rispetto a ruxolitinib, anche per i pazienti dipendenti da trasfusioni.

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Il lavoro su ruxolitinib chiarisce il valore degli HCUD nella ricerca real-world: permettono di studiare ampie coorti di popolazione, con un follow-up documentato. In questo studio, i flussi di Lombardia, Lazio e Toscana consentono di osservare il trattamento non a partire da una casistica di singolo centro, ma all’interno del funzionamento ordinario di tre grandi Servizi sanitari regionali.

Per Franchi, questo è il principale punto di forza dell’approccio:

“Abbiamo una fotografia di quello che succede a tutta la popolazione. Questo è un grande vantaggio, perché possiamo avere informazioni sull’impatto di una terapia in termini di efficacia e sicurezza sulla popolazione che è effettivamente quella che beneficia della terapia nella reale pratica clinica“.

Come spiegato da Mora, rispetto ai trial clinici, questa popolazione include persone più anziane, più fragili, con comorbidità o con caratteristiche ematologiche che possono condizionare dosi, durata del trattamento ed esiti.

Resta il limite del dettaglio clinico. Senza dati rilevanti per la prognosi della mielofibrosi come emocromo (inclusa la conta PLT), profilo mutazionale, cariotipo o grado di fibrosi midollare, molte osservazioni ricavate dai flussi restano difficili da interpretare fino in fondo. Per aumentarne il valore nella ricerca real-world, gli HCUD devono poter dialogare meglio con informazioni cliniche, laboratoristiche e molecolari. Il loro potenziale non è sostituire questi dati, ma integrarli su scala di popolazione, avvicinando il dato amministrativo alla complessità della pratica ematologica.

Lo studio originale di Mora B, et al. Health Care Utilization Databases obtained from health system inform outcome for ruxolitinib treatment in patients with myelofibrosis, pubblicato su HemaSphere, è disponibile a questo link: https://doi.org/10.1002/hem3.70316