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Anche quando la leucemia linfatica cronica (CLL, nell’acronimo inglese) risponde molto bene alle terapie, nell’organismo possono rimanere piccolissime quantità di cellule leucemiche: la cosiddetta malattia minima residua o MRD. Tecniche di rilevazione molto sensibili permettono di ricercare queste cellule. Quantificarne il numero può fornire informazioni sulla profondità della risposta a un trattamento e sulla probabilità che questa duri nel tempo. Ma una MRD non rilevabile non equivale alla guarigione e, nella maggior parte dei casi, non basta ancora da sola per decidere quando interrompere o riprendere una terapia.

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In questo articolo

  1. Che cos’è la MRD?
  2. Come si misura la malattia minima residua?
    Che tipo di esame deve affrontare il paziente?
  3. Che cosa significa avere una MRD negativa?
  4. Quanto può essere utile conoscere la MRD?
  5. Quali sono le domande ancora aperte?

MRD è l’acronimo inglese di Measurable Residual Disease, cioè malattia residua misurabile, in italiano chiamata anche malattia minima residua. Indica la piccolissima quantità di cellule leucemiche che può rimanere nell’organismo dopo il trattamento, anche quando la risposta del paziente alla terapia è molto buona e gli esami convenzionali non riescono più a evidenziare la malattia. La MRD è analizzata in diverse neoplasie del sangue, tra cui leucemie acute, mieloma multiplo e altre malattie ematologiche. Nella leucemia linfatica cronica la MRD è diventata un parametro di valutazione particolarmente importante con l’arrivo delle terapie mirate, capaci di ottenere risposte molto profonde e, in alcuni casi, di essere somministrate per un periodo prestabilito anziché in maniera continuativa.

La ricerca della MRD nella CLL viene effettuata, nella maggior parte dei casi, su un campione di sangue periferico; meno frequentemente si ricorre a un prelievo di midollo osseo. Il campione prelevato viene analizzato con metodiche capaci di riconoscere quantità estremamente piccole di cellule leucemiche. Tra le principali ci sono la citofluorimetria multiparametrica, che distingue le cellule leucemiche dalle altre cellule attraverso particolari combinazioni di proteine presenti sulla loro superficie, e tecniche molecolari come la PCR e il sequenziamento di nuova generazione (NGS), che ricercano specifiche caratteristiche genetiche del clone leucemico. La sensibilità non è identica: la citofluorimetria arriva generalmente a individuare una cellula leucemica tra 10.000-100.000 cellule, mentre l’NGS può arrivare fino a circa una su un milione.

Nella leucemia linfatica cronica si parla convenzionalmente di MRD non rilevabile (uMRD) quando le cellule leucemiche sono meno dello 0,01%, cioè meno di una ogni 10.000 cellule analizzate. “Non rilevabile”, però, non significa che nell’organismo non sia rimasta neppure una cellula leucemica. Significa che, nel campione esaminato e con la sensibilità prevista dal test, la quantità di malattia è al di sotto della soglia stabilita. Tecniche ancora più sensibili possono individuare quantità di malattia inferiori a quel livello.

Raggiungere una uMRD indica dunque una risposta molto profonda al trattamento, ma non equivale a dichiarare il paziente guarito.

Gli studi sulla CLL hanno mostrato che, soprattutto con alcuni regimi terapeutici a durata definita basati sul farmaco venetoclax, raggiungere una MRD non rilevabile è associato a periodi più lunghi senza progressione della malattia.

La MRD è innanzitutto un importante indicatore della profondità della risposta e della prognosi. Permette di distinguere, tra pazienti che apparentemente hanno risposto bene alla terapia, quelli nei quali sono ancora rilevabili quantità di cellule leucemiche. Il suo significato, tuttavia, dipende anche dal trattamento. Mentre nei regimi a durata definita basati su venetoclax una uMRD è fortemente associata a remissioni più durature, gli inibitori di BTK somministrati continuativamente — farmaci come ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib — possono mantenere la CLL sotto controllo a lungo anche quando rimangono cellule leucemiche rilevabili. Per questo, in tale contesto il valore della MRD è meno determinante.

In prospettiva, la MRD potrebbe essere utilizzata non soltanto per sapere quanto ha funzionato una terapia, ma anche per decidere per quanto tempo somministrarla.

Studi come CAPTIVATE e FLAIR hanno sperimentato strategie nelle quali la profondità della risposta contribuisce a stabilire quando sospendere il trattamento. I risultati mostrano che questo approccio è fattibile in pazienti selezionati e secondo criteri prestabiliti, ma non costituisce ancora una regola generale della pratica clinica.

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La MRD può dirci con sufficiente sicurezza quando interrompere una terapia? Al momento non esiste una risposta valida per tutti i pazienti, per tutti i farmaci e in tutte le fasi della CLL. L’impiego routinario della MRD per guidare le decisioni terapeutiche rimane oggetto di studio. Un ulteriore problema riguarda la sensibilità delle tecniche di misurazione: sebbene esista una soglia condivisa per definire la uMRD, tecniche come l’NGS possono rilevare la presenza di cellule leucemiche molto più in profondità, fino a livelli dell’ordine di 10⁻⁶. Non è ancora chiaro, però, se queste quantità infinitesimali forniscano informazioni sufficientemente utili per modificare le decisioni terapeutiche. Tecnologie emergenti, come l’analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA), e modelli predittivi basati sull’intelligenza artificiale potrebbero contribuire a riconoscere più precocemente la ripresa della malattia e a definire meglio il rischio individuale. L’obiettivo è arrivare a trattamenti la cui durata sia sempre meno prestabilita e sempre più adattata alle caratteristiche della malattia del singolo paziente. Ma per questo sono necessari ulteriori studi che dimostrino che modificare il trattamento sulla base della MRD negativa porti a un reale beneficio per i pazienti.

Fonti:
  • Martino EA, Caserta S, Vigna E et al. From Time-Limited Therapy to Treatment-Free Observation: The Evolving Role of MRD in CLL Management. European Journal of Haematology. 2026;117:305-319.