Uno studio osservazionale su pazienti con policitemia vera per affinare la previsione delle trombosi e guidare scelte terapeutiche mirate.

La policitemia vera (in inglese Polycythemia vera, PV) è una neoplasia mieloproliferativa cronica caratterizzata da un’aumentata produzione di globuli rossi che si accompagna anche ad alterazioni funzionali e quantitative di globuli bianchi, piastrine e dell’intera cascata coagulativa. In particolare, il rischio trombotico rappresenta la principale causa di morbilità e mortalità associata a questa malattia, con un’incidenza fino a 4–5 volte superiore rispetto alla popolazione generale.

Oggi, per valutare il rischio di trombosi nella PV, si considerano soprattutto due elementi: l’età del paziente e l’eventuale presenza di una trombosi pregressa. Eppure, sempre più evidenze scientifiche ci dicono che a influenzare tale rischio vi sono numerosi fattori che concorrono insieme. Proprio da questa consapevolezza nasce PROSPERO (Prospective Observational Study to Identify and Describe Predictive Factors for Thromboembolic Events in Patients With High-risk Polycythemia Vera), uno studio prospettico multicentrico pensato per capire meglio quali elementi contribuiscano al rischio trombotico nei pazienti con PV che hanno già avuto un evento tromboembolico. Attualmente in fase di follow-up, lo studio punta a rendere la stratificazione del rischio più precisa e a favorire una gestione sempre più personalizzata della malattia. Gimema Informazione ne ha parlato con Valerio De Stefano, professore ordinario di Ematologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma e direttore dell’Unità di Ematologia e Day Hospital del Policlinico Gemelli, che ha recentemente firmato un articolo sullo stato dell’arte dei fattori di rischio tromboembolico nella PV e sul contesto scientifico in cui si inserisce PROSPERO.

Da dove nasce il rischio di trombosi

La PV è una una patologia rara: ogni anno si registrano circa 0,6-2,8 nuovi casi ogni 100.000 persone. Nella quasi totalità dei pazienti con PV è presente una mutazione del gene JAK2, che, mantenendo perennemente attivo un segnale di crescita cellulare, spinge il midollo osseo a produrre un numero eccessivo di cellule del sangue. Il risultato è un aumento incontrollato di globuli rossi, ma spesso anche di piastrine e globuli bianchi, insieme a una maggiore produzione di citochine infiammatorie. Sono questi gli elementi che contribuiscono al rischio di trombosi. “Nella maggior parte dei casi le trombosi sono arteriose, in un terzo dei casi venose, con una particolare rappresentazione anche di trombosi in sedi inusuali nel circolo splancnico e cerebrale. Senza trattamento, circa un terzo o quasi la metà dei pazienti con policitemia vera svilupperebbe trombosi”, sottolinea De Stefano.

Oggi, la gestione di questa malattia si fonda su diverse strategie. “Un primo approccio è la profilassi primaria degli eventi trombotici, mediante terapia antiaggregante, ampiamente validata da studi randomizzati, molti dei quali svolti in Italia, motivo d’orgoglio per la nostra comunità scientifica”, continua il professore. In secondo luogo, vi è il controllo del numero di globuli rossi, che può avvenire in due modi: meccanicamente, tramite flebotomie, o farmacologicamente, con terapie come la chemioterapia convenzionale con idrossiurea, l’uso di interferoni, oppure farmaci diretti contro JAK2, come il ruxolitinib. “Questi ultimi sono particolarmente interessanti perché agiscono su una delle vie che portano alla trombosi, riducendo la componente infiammatoria presente in questi pazienti.

La trombosi nella policitemia vera, infatti, nasce da due fattori principali: alterazioni nella cascata coagulativa e l’infiammazione. Agire su entrambi con farmaci mirati è quindi fondamentale”.

Un altro aspetto molto importante è la profilassi secondaria, cioè la gestione dei pazienti che hanno già avuto una trombosi e che quindi, lo abbiamo detto, possiedono un rischio più elevato. Nella pratica clinica, questo si traduce nell’uso di anticoagulanti orali diretti o di antivitamina K, che dimezzano il rischio di nuove trombosi venose. Tuttavia, il rischio residuo rimane elevato: in pazienti con PV che hanno avuto una trombosi un rischio di una seconda trombosi sotto anticoagulazione è circa il 20% all’anno, rispetto al 3% dei pazienti non affetti da PV. Senza anticoagulanti, tale rischio arriverebbe al 40%. Alla luce di questi dati, appare evidente come la gestione ottimale del rischio trombotico nella PV resta ancora una sfida.

Una strada lunga, ma entusiasmante

Proprio per comprendere meglio questi aspetti è nato lo studio PROSPERO, che attualmente è in fase di follow-up dopo il completamento del reclutamento. La ricerca seguirà per tre anni pazienti con PV trattati con idrossiurea o ruxolitinib che hanno avuto un evento trombotico, con l’obiettivo di raccogliere dati longitudinali su parametri clinici, di laboratorio e legati al trattamento. “PROSPERO non nasce per confrontare direttamente due farmaci come idrossiurea e ruxolitinib”, puntualizza De Stefano. “L’obiettivo è diverso: capire quali fattori permettano di prevedere chi è davvero più esposto al rischio di una nuova trombosi”.

Oggi, infatti, un paziente con policitemia vera viene definito ad alto rischio in base a due criteri molto semplici: avere più di 60 anni o aver già avuto una trombosi.

È un sistema utilizzato da decenni, ma forse troppo generico. Sappiamo, per esempio, spiega il ricercatore, che mantenere l’ematocrito (ovvero il rapporto percentuale tra la parte liquida del sangue e i suoi elementi solidi come piastrine, globuli bianchi e globuli rossi) sotto il 45% è fondamentale per ridurre il rischio trombotico. Più incerto è il ruolo dei globuli bianchi: alcuni studi suggeriscono che una leucocitosi elevata aumenti il rischio, ma non esiste ancora una soglia condivisa. Anche una specifica mutazione del gene JAK2, chiamata V617F, sembra avere un peso significativo, soprattutto per le trombosi venose. Non solo: PROSPERO vuole indagare anche altri parametri del sangue, come il numero dei linfociti e l’RDW (dall’inglese Red Cell Distribution Width), un indice che misura l’ampiezza di distribuzione dei globuli rossi. Studi precedenti, condotti con strumenti di intelligenza artificiale su grandi banche dati, infatti, hanno suggerito che una riduzione dei linfociti o un aumento dell’RDW potrebbero essere segnali di un rischio trombotico più elevato. Nonostante queste conoscenze, oggi non disponiamo di uno strumento che metta insieme tutti questi elementi in modo strutturato.

PROSPERO punta proprio a questo: validare questi nuovi possibili indicatori e rendere la valutazione del rischio nella PV più precisa e personalizzata.

Una volta validati i risultati dello studio sui pazienti ad alto rischio, il focus si sposterà sui pazienti con PV non ad alto rischio, in modo da capire se i parametri analizzati valgono anche in chi non è stato colpito da eventi trombotici e si sta sottoponendo a profilassi primaria. “L’obiettivo è individuare sottogruppi di pazienti che possano beneficiare di strategie preventive più mirate e, se necessario, più intensive, sia in prevenzione primaria sia in prevenzione secondaria”. Trattandosi di uno studio conoscitivo su una malattia rara (che di per sé ha quindi il limite statistico di pochi dati a disposizione), la strada è lunga, ma al tempo stesso, come conclude il ricercatore, incoraggiante. “Tutti noi che lavoriamo in questo campo sappiamo benissimo che fare studi di adeguata potenza statistica in una malattia rara, in cui gli eventi fortunatamente stanno diminuendo grazie a quello che facciamo, è molto difficile, quindi sì, è una strada lunga, ma per certi versi entusiasmante, perché ogni tassello di informazione in più aggiunge un elemento per avvicinarsi a una medicina davvero su misura di ogni paziente”.

 

L’articolo scientifico originale di De Stefano V, Passamonti F, Palandri F, et al. Exploring thromboembolic risk factors in polycythemia vera: from current evidence to PROSPERO study design, pubblicato su Annals of Hematology, è disponibile al seguente link: https://doi.org/10.1007/s00277-025-06466-z