Durante l’edizione virtuale del 25° congresso annuale dell’European Hematology Association (EHA), è stato presentato il primo studio sulla sicurezza della combinazione tra venetoclax e chemioterapia nel trattamento della leucemia mieloide acuta (LAM).
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I primi risultati mostrano come il farmaco sia ben tollerato e di promettente efficacia. Il progetto di ricerca GIMEMA AML1718 ha l’obiettivo di testare sicurezza, tollerabilità ed efficacia del trattamento v-FLAI (venetoclax (v) associata ad alte dosi di citarabina, antraciclina e fludarabina (FLAI)). Lo studio riguarda un campione ristretto di pazienti affetti da LAM, senza gravi comorbilità, danni d’organo o infezioni attive.
La prima fase sulla sicurezza del farmaco esamina due gruppi di soggetti per la valutazione preliminare e finora non è stata osservata alcuna tossicità relativa alla dose somministrata: il gruppo 1 ha dimostrato la sicurezza di v-FLAI e il gruppo 2 viene ora trattato con la dose massima di venetoclax. Abbiamo intervistato Giovanni Marconi, medico dell’Istituto Seràgnoli di Bologna, per capire meglio in cosa consiste il progetto.
Può illustrare brevemente in cosa consiste il carattere innovativo del progetto GIMEMA AML1718?
Aver dimostrato una prima prova della sicurezza della combinazione tra venetoclax e chemioterapia è stata la prima pietra che ci consentirà di valutare l’efficacia nei prossimi mesi su un numero di pazienti molto più ampio. Generalmente, solo le grandi aziende farmaceutiche hanno la capacità di gestire questi studi iniziali e difficilmente decidono di farlo in Italia. Tuttavia, aumentando le possibili combinazioni terapeutiche da testare e dovendo programmare più studi di sicurezza, il GIMEMA ha condotto questo studio con una organizzazione perfetta e come sempre è in prima linea nel sostenere progetti innovativi per i pazienti ematologici.
Su quali premesse si è fondata l’ipotesi che venetoclax, in associazione alla chemioterapia, possa migliorare il tasso di remissione e sopravvivenza nei pazienti affetti da LAM?
Venetoclax inibisce una piccola proteina, BCL-2, che agisce come un interruttore in un pannello di controllo e, insieme ad altre, regola il destino della cellula. BCL-2 dice alla cellula di restare in vita perché utile; altre proteine, invece, spingono la cellula a morire perché dannosa, danneggiata o malata. Le cellule della LAM, per rimanere vive, mantengono l’interruttore BCL-2 sempre acceso, persistendo nonostante la chemioterapia e provocando resistenza al trattamento e ricaduta. Pensiamo che un farmaco che possa transitoriamente spegnere BCL-2 riesca a ridurre il numero di cellule malate resistenti alla chemioterapia. Può così aumentare i tassi di risposta e diminuire le ricadute.
Come agisce venetoclax? Perché è definito un farmaco intelligente?
Venetoclax agisce entrando nel dominio BH3, una tasca della proteina BCL-2. Qui svolge un’azione simile a quella delle proteine che spingono la cellula malata o danneggiata a morire per proteggere l’organismo: in tal senso viene definito farmaco intelligente. Come farmaco singolo venetoclax ha un effetto ridotto, perché la cellula della LAM ha una biologia complessa, governata da numerose proteine, e la singola azione su BCL-2 non basta. Ma grazie all’azione mirata, le possibili tossicità del farmaco sono contenute se paragonate a quelle di altri chemioterapici; per questo è possibile utilizzarlo in combinazione.
Quali sono le nuove sfide da affrontare perché si arrivi a un trattamento sempre più personalizzato per la cura della LAM?
In vent’anni la comunità scientifica ha accumulato una notevole mole di conoscenze biologiche sulla LAM, arrivando a comprendere molti dei geni e delle proteine coinvolti. Ora bisogna sempre più tradurre queste conoscenze dal laboratorio alla cura del malato. Da queste conoscenze nascono farmaci come il venetoclax. Contemporaneamente, la ricerca di base prosegue in molti campi. In futuro saranno fondamentali lo studio dell’intero genoma della leucemia acuta, l’approfondimento delle sotto-popolazioni leucemiche, il ruolo del metabolismo, del micro-ambiente e della risposta immunologica.