I risultati pubblicati su American Journal of Hematology segnalano differenze di esito clinico tra uomini e donne con leucemia mieloide acuta nel sottogruppo con mutazione NPM1 e suggeriscono l’opportunità di approfondire in modo sistematico il ruolo del sesso biologico nelle analisi prognostiche della malattia

La leucemia mieloide acuta (AML, dall’inglese Acute Myeloid Leukemia), come altre neoplasie mieloidi, presenta una maggiore incidenza nei maschi. Gli studi genomici hanno inoltre evidenziato differenze nella distribuzione di anomalie genetiche ricorrenti, e di conseguenza, nel profilo di rischio alla diagnosi. Analogamente, differenze tra uomini e donne sono state osservate nella tollerabilità e nelle reazioni avverse ai farmaci impiegati nei trattamenti.

Nonostante questi elementi, oggi il sesso biologico non è incluso nei sistemi di stratificazione del rischio per la leucemia mieloide acuta, e in generale la sua influenza su questa malattia rimane poco esplorata, in particolare dal punto di vista degli esiti clinici.

I risultati di una nuova analisi dei dati del trial GIMEMA AML1310, pubblicati come Correspondence su American Journal of Hematology, si inseriscono in questo contesto.

Secondo Lorella Maria Antonia Melillo, direttrice della SC di Ematologia e Trapianto di cellule staminali emopoietiche del Policlinico OU di Foggia e prima autrice dello studio: “In ogni settore, ha senso studiare le differenze legate al sesso che possono influenzare l’insorgenza e l’andamento delle malattie. Così come è importante considerare il genere, cioè il ruolo dei fattori socio-culturali ed economici. Credo che in oncologia e in ematologia questo rappresenti ancora un unmet clinical need: l’analisi delle differenze tra uomini e donne non è affrontata in modo sistematico negli studi su larga scala. Nell’era della medicina personalizzata, non includere il sesso tra le variabili potenzialmente rilevanti significa limitarsi ai soli fattori genetico-molecolari”.

Lo scopo dello studio è stato valutare se, accanto ai parametri genetico-molecolari ormai centrali nella pratica clinica della leucemia mieloide acuta, anche il sesso biologico fosse associato a differenze nelle caratteristiche di malattia e negli esiti clinici.

Le caratteristiche del trial AML1310

La leucemia mieloide acuta (AML) è una neoplasia ematologica aggressiva caratterizzata dalla proliferazione incontrollata di cellule mieloidi immature nel midollo osseo. Nei pazienti eleggibili, la terapia standard prevede una chemioterapia intensiva di induzione seguita da un consolidamento con ulteriore chemioterapia o trapianto di cellule staminali. Nei pazienti non candidabili a trattamenti intensivi si ricorre invece a regimi meno aggressivi, spesso in associazione a terapie mirate nei sottogruppi definiti da specifiche alterazioni genetiche  e molecolari.

Il trial GIMEMA AML1310 è uno studio prospettico che tra il 2012 e il 2015 ha arruolato 500 pazienti di età compresa tra 18 e 60 anni con AML di nuova diagnosi. Il protocollo ha introdotto un approccio terapeutico personalizzato basato sulla valutazione della malattia residua misurabile (MRD, Measurable Residual Disease). La MRD indica la presenza di cellule leucemiche residue dopo la terapia, rilevabili mediante citofluorimetria multiparametrica anche quando il midollo osseo appare in remissione morfologica. La negatività della MRD è associata a un minor rischio di recidiva. Questo parametro è stato utilizzato per guidare le decisioni terapeutiche successive.

“È un trial che ha stratificato i pazienti all’esordio”, spiega la dottoressa Melillo. “Nei pazienti a rischio basso e intermedio, è stata effettuata una valutazione dopo la terapia di induzione e soprattutto dopo il consolidamento. In base alla presenza o all’assenza di malattia residua si decideva la terapia successiva”.

Nei pazienti a basso rischio e in quelli a rischio intermedio con MRD negativa era previsto il trapianto autologo (AuSCT, Autologous Stem Cell Transplantation); nei casi a rischio intermedio con MRD positiva e nei  poor-risk era indicato il trapianto allogenico (AlloSCT, Allogeneic Stem Cell Transplantation), più complesso e associato a maggiore tossicità, ma dotato dell’effetto immunologico cosiddetto graft-versus-leukemia, che può contribuire all’eliminazione delle cellule leucemiche residue. In questo modo si è cercato di modulare la terapia in base alla risposta del paziente e non soltanto ai fattori genetici e citogenetici alla diagnosi.

Ulteriori studi clinici stanno ora approfondendo l’efficacia della strategia guidata dalla MRD. Nel frattempo i dati generati da AML1310 rappresentano una risorsa preziosa per ulteriori analisi, tra cui la valutazione delle differenze di esito in relazione al sesso biologico condotta da Melillo e colleghi.

Nessuna differenza globale di sopravvivenza, ma segnali nel sottogruppo NPM1 e nel trapianto autologo

Nell’analisi complessiva non sono emerse differenze significative tra uomini e donne nella distribuzione delle principali mutazioni né nella sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) né in quella libera da malattia (DFS, dall’inglese Disease Free Survival).

Il risultato cambia quando l’analisi viene stratificata per sesso nei pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione NPM1, tradizionalmente considerata a prognosi favorevole.

“Stratificando per sesso è emersa un’associazione tra la mutazione NPM1 e un outcome più favorevole nelle donne”, spiega la prima autrice. “A sei anni la sopravvivenza globale era del 52,4% nelle donne contro il 33,8% negli uomini, con una mediana non ancora raggiunta nel gruppo femminile rispetto a 1,87 anni negli uomini. Anche la disease free survival era più alta”.

In altre parole, al momento dell’analisi più della metà delle donne era ancora viva, mentre per gli uomini, dopo circa 1,9 anni, la metà dei pazienti risultava deceduta. Questi dati suggeriscono che l’associazione tra mutazione NPM1 e sopravvivenza possa differire tra uomini e donne.

“È solo un punto di partenza”, precisa Melillo. “Va confermato in studi successivi. La mutazione NPM1 identifica leucemie eterogenee: possono essere presenti altre mutazioni che all’epoca non sono state studiate e che potrebbero spiegare questa differenza tra i due sessi. Potrebbe trattarsi, ad esempio, di mutazioni epigenetiche influenzate da fattori ambientali, immunologici o virologici”.

Separatamente dall’analisi nel sottogruppo con mutazione NPM1, gli autori hanno trovato un altro risultato interessante analizzando l’esito per tipo di trapianto. L’analisi ha infatti evidenziato che, tra i pazienti sottoposti a trapianto autologo, le donne hanno mostrato una sopravvivenza a sei anni superiore rispetto agli uomini (76% contro 60%), con mediana non ancora raggiunta nel gruppo femminile. Nel trapianto allogenico, invece, non si sono osservate differenze significative tra i sessi.

“Questo risultato nel trapianto prescinde dalla presenza della mutazione e riguarda la variabile sesso in sé”, precisa Melillo. “Se sia legato a fattori ormonali, immunologici oppure a mutazioni coesistenti è un aspetto che deve essere approfondito”.

Gli autori segnalano che i pazienti del trial erano stati inizialmente stratificati secondo criteri prognostici precedenti alle versioni più aggiornate delle linee guida European LeukemiaNet (ELN), un elemento che potrebbe rappresentare un limite metodologico.

Come chiarisce Melillo: “Una successiva analisi sul follow-up a 6 anni, condotta dal professor Buccisano per conto del GIMEMA, ha mostrato che riclassificando i pazienti secondo ELN 2017 veniva sostanzialmente confermata l’impostazione dello studio, senza evidenti distorsioni legate alla diversa stratificazione del rischio”

Perché il sesso può influenzare incidenza e prognosi

Le differenze biologiche tra i sessi che possono influenzare incidenza e prognosi di una malattia sono reali e documentate.

“Nel sesso femminile è ben dimostrato che il sistema immunitario ha caratteristiche diverse rispetto a quello maschile”, osserva Melillo. “Questo spiega la maggiore predisposizione delle donne alle malattie autoimmuni e, in altri contesti, una risposta diversa alle infezioni. In oncologia queste differenze sono già oggetto di studio, per esempio nell’ambito delle immunoterapie, dove sono emerse risposte non sovrapponibili tra i due sessi”.

Un altro ambito noto riguarda i farmaci. “Le donne sono più frequentemente soggette a eventi avversi da farmaci”, ricorda la ricercatrice. “Molti farmaci sono stati storicamente testati su popolazioni prevalentemente maschili e non sempre sono stati differenziati dosaggi, incidenza di effetti collaterali o parametri di efficacia per sesso. In cardiologia questo è già un dato ben analizzato”.

Per Melillo, in Ematologia è necessario studiare queste differenze per capire se e come possano tradursi in scelte terapeutiche diversificate per sesso. Una terapia mirata molecolare potrebbe essere più efficace negli uomini che nelle donne o viceversa, lo stesso potrebbe valere per una immunoterapia.

Lo studio, che coinvolge anche i ricercatori GIMEMA e Valentina Arena e Alfonso Piciocchi dell’Unità di Biostatistica della Fondazione, è stato pubblicato immediatamente dopo l’accettazione, senza richieste di modifica, e questo sembra confermare una crescente attenzione a questi temi: “Fino agli anni Novanta, per ragioni considerate protettive, le donne venivano spesso escluse dagli studi clinici. Il primo passo è stato garantire un arruolamento più equilibrato, come è avvenuto anche nel trial AML1310. Ora il passo successivo deve essere la stratificazione sistematica per sesso delle variabili da analizzare”, spiega la dottoressa.

L’attenzione al sesso come variabile prognostica sta iniziando a emergere anche in altri ambiti dell’ematologia. Melillo e i coautori citano, ad esempio, il lavoro del consorzio GenoMed4All pubblicato su The Lancet Haematology nelle sindromi mielodisplastiche, che ha sviluppato un approccio “sex-informed” integrando molteplici variabili cliniche e biologiche, inclusa l’informazione sul sesso.

“L’intelligenza artificiale ha facilitato l’analisi di grandi quantità di dati, ma alla base c’è stata la scelta di includere il sesso tra le variabili rilevanti. In quello studio il sesso femminile è risultato associato a un outcome più favorevole”.

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Infine, l’evoluzione delle terapie rende necessario verificare se le differenze osservate con i regimi tradizionali si confermino anche con i trattamenti più recenti. “Le terapie delle AML stanno cambiando rapidamente. La mia prossima analisi riguarderà l’effetto di farmaci più nuovi, non più le chemioterapie intensive classiche ma, per esempio, agenti ipometilanti o inibitori di BCL2 come il venetoclax, per capire se emergono differenze tra i sessi anche con questi trattamenti”.

Il messaggio, conclude, è chiaro: non si tratta di sostituire le variabili genetico-molecolari, che restano centrali nella leucemia mieloide acuta, ma di affiancarle a una valutazione più ampia dell’individuo nella sua totalità. Questo significa considerare anche il sesso biologico, insieme ai fattori di rischio cardiovascolari e agli altri elementi che possono incidere sia sulla risposta ai farmaci sia sull’esito del trattamento.

La Correspondence originale di Melillo LMA, Piciocchi A, Arena V et al., Associations Between Sex, Disease Features and Outcome in Patients With Acute Myeloid Leukemia Enrolled in the GIMEMA AML1310 Trial, pubblicata su American Journal of Hematology è disponibile al seguente link: https://doi.org/10.1002/ajh.70209