I risultati ottenuti in linee cellulari di pazienti sul gene SOX4 aprono la strada allo studio di nuove terapie per la cura del mieloma multiplo

Il gene SOX4 gioca un ruolo fondamentale per lo sviluppo del mieloma multiplo. Un’ulteriore conferma al riguardo è arrivata da uno studio condotto su cellule provenienti da pazienti, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Haematologica.

“SOX4 è un gene importantissimo per tanti motivi, ma soprattutto per il metabolismo cellulare, perché è coinvolto nella glicolisi, un meccanismo alla base della sopravvivenza e crescita del tumore”, spiega Elisabetta Lombardi che ha lavorato allo studio, insieme a Mariagrazia Michieli e al resto del gruppo presso il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano, in Friuli-Venezia Giulia.

Per la prima volta, è stata definita una via di segnalazione che coinvolge SOX4 su cellule provenienti da pazienti, ponendo così le basi per lo sviluppo di una nuova terapia basata sull’inibizione di questo gene.

Dal 2005 in avanti la cura del mieloma multiplo, come quella di molti altri tumori ematologici, è stata rivoluzionata dall’introduzione di una serie di nuove terapie che agiscono sul sistema immunitario, come gli anticorpi monoclonali e di recente le CAR-T. “Negli ultimi anni la prognosi dei pazienti con mieloma è migliorata, ma resta necessaria una terapia continua. Al momento, l’ipotesi migliore è rendere cronica la malattia”, commenta Michieli. Da un punto di vista biologico, è infatti complesso trovare nuove terapie efficaci. Come spiega Lombardi: “Il mieloma multiplo è capace di cambiare continuamente strategie per crescere, diffondersi negli altri tessuti e diventare resistente alle terapie”. In questi processi, non sono coinvolte soltanto le cellule neoplastiche, ma anche quelle dell’ambiente circostante, che formano il cosiddetto microambiente tumorale. Lo studio si è quindi focalizzato sul gene SOX4 insieme alla progranulina – una proteina che promuove uno stato infiammatorio nel microambiente tumorale – e alle proteine TGFβ e CD56 con cui erano state individuate in precedenza delle relazioni in linee cellulari di mieloma multiplo.

Il gruppo di ricerca ha coinvolto circa 70 pazienti in diverse fasi della malattia, a cui sono state effettuate biopsie di midollo osseo. Alcuni si trovavano nelle fasi che precedono lo sviluppo della neoplasia, e vengono chiamate gammopatia monoclonale di significato incerto e mieloma multiplo asintomatico. Altri invece avevano ricevuto la diagnosi di questo tipo di tumore oppure erano già stati sottoposti al trapianto autologo di cellule staminali.

Grazie a un campione così vario, è stato possibile osservare che l’espressione di SOX4 aumenta nei pazienti con un mieloma multiplo già diagnosticato e tende a crescere con il progredire della malattia, anche dopo il trattamento.

“SOX4 rientra tra le strategie messe in atto dalle cellule tumorali. L’aumento della sua espressione permette loro di avere ancora più energia e diventare più aggressive”, commenta Lombardi. “Per questo motivo pensiamo che sia coinvolto nei processi di resistenza alle terapie”.

In seguito, i ricercatori hanno confermato, in cellule provenienti da pazienti, l’esistenza una via di segnalazione che collega i diversi elementi considerati. Secondo i risultati, quando insorge il mieloma multiplo, l’azione combinata del TGFβ e della progranulina crea un microambiente tumorale protettivo che favorisce la resistenza alle terapie e sopprime la risposta immunitaria. Questo ecosistema a sua volta induce una maggiore attivazione di SOX4 e CD56.

Bloccare l’attività di SOX4, quindi, significherebbe interrompere questo meccanismo e produrre un’azione antitumorale.

Questi dati sono preliminari e dovranno essere confermati, ma sono già iniziati gli studi su un possibile trattamento basato sui microRNA. “Stiamo cercando di individuare il microRNA più adatto e il miglior modo per veicolarlo nelle cellule di mieloma multiplo”, spiega Lombardi. In collaborazione con l’Università di San Diego, il gruppo sta anche studiando un approccio di immunoterapia innovativo, che utilizza i linfociti B. In futuro, l’intenzione è coinvolgere un numero maggiore di pazienti da diversi centri ospedalieri in Italia.

 

La lettera originale di Lombardi E, et al., “Evaluation of Sox4 levels in multiple myeloma patients”, pubblicata su Haematologica, è disponibile al seguente link: https://haematologica.org/newsletter/v1/showart?artid=12052