Uno studio italiano ha analizzato oltre 1000 pazienti con mieloma multiplo e smoldering mieloma per individuare casi non diagnosticati di Gaucher tipo 1.

Se è noto che i pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 (GD1, dall’acronimo inglese Gaucer Disease) hanno un rischio aumentato di sviluppare gammopatie monoclonali o mieloma multiplo (da 5 a 50 volte in più rispetto al resto della popolazione), meno chiaro è se possa esistere anche un legame inverso: tra i pazienti con mieloma, quanti potrebbero avere una GD1 non riconosciuta?

È stato questo il razionale alla base dello studio CHAGAL, pubblicato su HemaSphere. Lo studio ha coinvolto 1004 pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) o smoldering mieloma (SMM), distribuiti in 22 centri ematologici di tutta Italia, con l’obiettivo di valutare la possibile presenza – silente o misconosciuta – della malattia di Gaucher.

“I pazienti con Gaucher hanno un rischio aumentato di sviluppare mieloma o gammopatie monoclonali”, spiega la dottoressa Sonia Morè, ematologa e prima autrice dello studio. “Noi però volevamo capire se poteva valere anche il contrario”.

 

La malattia di Gaucher

La malattia di Gaucher di tipo 1 è una rara patologia genetica da accumulo lisosomiale causata da mutazioni nel gene GBA1. Queste mutazioni determinano un deficit dell’enzima β-glucocerebrosidasi, con conseguente accumulo di glicolipidi nei macrofagi. Uno dei principali ostacoli alla diagnosi tempestiva della malattia di Gaucher è la non specificità dei sintomi iniziali: fatica cronica, astenia e dolori ossei sono manifestazioni comuni ma poco indicative. A questi possono seguire segni più evidenti, come coinvolgimento osseo, epato-splenomegalia, anemia, trombocitopenia e alterazioni della coagulazione che, tuttavia possono essere facilmente fraintesi o attribuiti ad altre patologie, specialmente in contesti complessi come quello del mieloma.

“La splenomegalia, un anormale ingrossamento della milza, non è tipica del mieloma, mentre la trombocitopenia (basso numero di piastrine nel sangue) potrebbe farne parte se il midollo osseo è particolarmente infiltrato, e in quel caso si accompagna ad anemia ed eventualmente a insufficienza renale”, spiega Morè.  “Ma i sintomi di GD1, anche a causa della sua rarità, spesso vengono interpretati come parte del quadro clinico del mieloma”

Il mieloma multiplo è una neoplasia ematologica tipica dell’età avanzata, con esordio medio intorno ai 70–72 anni.

“La malattia di Gaucher viene di solito diagnosticata in età pediatrica o giovane-adulta”, ricorda Morè. “Ed è una patologia che in genere non viene seguita dall’ematologo, ma dal pediatra. Noi volevamo capire, da ematologi, se fosse possibile e giustificato attuare un programma di screening per la sua identificazione nei pazienti con mieloma”.

 

Lo studio

Per individuare GD1 i ricercatori hanno innanzitutto usato uno screening enzimatico basato sul test Dried Blood Spot (DBS). Il test, che serve a rilevare la presenza e la quantità dell’enzima β-glucocerebrosidasi, deficitario in GD1, usa poche gocce di sangue poste su un cartoncino assorbente. I campioni sono stati inviati al Centro di Ricerca e Diagnosi Malattie da Accumulo Lisosomiale dell’IRIB CNR (Istituto per la Ricerca e l’Innovazione Biomedica del Consiglio Nazionale delle Ricerche), che ha individuato 14 test positivi su 1004, in cui l’enzima era assente o in quantità inferiore all’atteso.

A questo punto, il Centro ha eseguito test genetici sul sangue dei pazienti per verificare l’eventuale presenza di mutazioni del gene GBA1. In un solo caso è stata confermata la diagnosi di malattia di Gaucher di tipo 1, grazie alla presenza di due mutazioni nel gene GBA1 (eterozigote composto: due diversi alleli mutati dello stesso gene).

“È l’unico paziente della nostra casistica ad avere entrambe le diagnosi”, conferma Morè. Il paziente è attualmente in trattamento per entrambe le patologie, e al suo caso è stato dedicato un altro lavoro scientifico. I restanti 13 pazienti avevano mutazioni non sufficienti a causare la patologia, erano cioè portatori sani di alleli mutati.

Un paziente malato su 1004 equivale a una prevalenza di 0,09%, che è circa 100 volte superiore rispetto alla stima italiana per la GD1 (0,009‰). Ma questo dato va letto con cautela: anche se il dato di prevalenza risulta superiore alla media generale, lo studio non supporta l’introduzione di uno screening sistematico per la malattia di Gaucher nei pazienti con mieloma o smoldering myeloma.

“Se avessimo trovato un’incidenza della malattia vera superiore rispetto, sia alla nostra ipotesi basale (0,5%) sia alla popolazione generale, allora si sarebbe potuto pensare di includere questo screening tra gli esami da effettuare nel paziente con mieloma o MGUS (Gammopatia Monoclonale di Significato Incerto). Ma così non è stato”.

In altre parole, i casi in questa popolazione sono comunque troppo rari perché uno screening possa offrire dei vantaggi. Al tempo stesso, la scarsità di casi (1 su 1004) non ha permesso di identificare dei segnali clinici che possano guidare la diagnosi di GD1 in questa popolazione. In particolare l’unico paziente malato non esibiva un quadro clinico classico per GD1.

Tuttavia, come suggeriscono gli autori, una possibilità potrebbe essere quella di cercare nei pazienti con mieloma e MGUS i segnali tipici della GD1 (trombocitopenia, splenomegalia, ferritina alta), e solo in questi casi ricorrere al test DBS, in modo da non ritardare una eventuale diagnosi. Infatti, un altro studio simile limitato a pazienti con MGUS ha rilevato che in tre casi su quattro GD1 era accompagnata da queste caratteristiche cliniche.

In prospettiva, i dati dello studio CHAGAL potrebbero servire come base per ricerche biologiche più approfondite. Al momento, infatti, non sono stati stabiliti i meccanismi che legano tra loro le due malattie. Un possibile sviluppo è quello di confrontare i profili molecolari dei pazienti con e senza mutazioni GBA1, per valutare possibili connessioni attraverso vie metaboliche comuni.

“Una possibilità interessante sarebbe riprendere i campioni biologici raccolti nello studio e analizzare le vie metaboliche, come quella della sfingomielina, confrontando i pazienti con e senza mutazioni”, suggerisce Morè.

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Lo studio di Morè S, et al., Prevalence of type I Gaucher disease in patients with smoldering or multiple myeloma: Results from the prospective, observational CHAGAL study, pubblicato su Hemasphere è disponibile a questo link: https://doi.org/10.1002/hem3.70079