Nessuna reazione avversa grave o inattesa e buoni risultati in termini di remissione completa, malattia minima residua e sopravvivenza.

La leucemia mieloide acuta (AML) è un tumore del sangue che colpisce le cellule staminali del midollo osseo da cui si sviluppa la parte corpuscolata del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine). Ad oggi, resta una malattia difficile da trattare, con una probabilità di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 30%. Nello studio Gimema AML1718, ideato da Giovanni Martinelli, direttore scientifico dell’IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori “Dino Amadori”, è stato sperimentato un nuovo trattamento con Venetoclax e alte dosi di Citarabina, Idarubicina e Fludarabina (V-FLAI). I risultati preliminari, presentati nel corso dell’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), hanno mostrato significativi miglioramenti nel tasso di remissione completa e di sopravvivenza globale.

Venetoclax è un farmaco antitumorale approvato per l’uso in pazienti con leucemia linfatica cronica e con leucemia mieloide acuta che non possono essere sottoposti a chemioterapia intensiva. Agisce legandosi alla proteina Bcl2, che protegge le cellule dall’apoptosi (la morte cellulare). Questa proteina risulta iperespressa sia nella leucemia linfatica cronica che nella leucemia mieloide acuta, per diversi meccanismi molecolari, e questo fa sì che le cellule, anche se trattate con la chemioterapia, non muoiano e siano responsabili della resistenza alla terapia e della ricaduta. Il legame di Venetoclax a Blc2 ne blocca l’azione, causando la morte delle cellule tumorali e rallentando così la progressione della malattia.

“L’idea concettuale per questo studio è partita alcuni anni fa, da alcuni report che dimostravano gli effetti positivi del Venetoclax nei pazienti con leucemia mieloide acuta, soprattutto se anziani. Noi abbiamo pensato che anche nei pazienti giovani ad elevato rischio questo farmaco potesse rappresentare un beneficio. Per questo abbiamo deciso di combinare il Venetoclax con una chemioterapia ad alta intensità che si chiama FLAI (V-FLAI)”, ci racconta Giovanni Marconi, autore dello studio.

“Abbiamo pensato che aggiungendo Venetoclax, e quindi rompendo il meccanismo di protezione dall’apoptosi, fosse possibile aumentare il numero di cellule tumorali che vanno incontro a morte in modo da ridurre le cellule responsabili della ricaduta”, continua Marconi.

Lo studio è stato condotto in parallelo su due bracci trattati con diversi dosi di Venetoclax: 400 mg e 600 mg. Essendo la combinazione dei farmaci completamente nuova, come prima cosa è stato valutato il profilo di sicurezza del V-FLAI su 12 pazienti, divisi in 6 e 6. Al termine del trattamento, si è atteso un periodo di 28 giorni per verificare che non ci fossero stati effetti collaterali.

Dopo questa prima fase, che non ha evidenziato problemi di tossicità gravi, lo studio è stato allargato ad altri centri.

“Abbiamo arruolato una prima coorte di 55 pazienti e su questa coorte abbiamo visto che il tasso di risposta completa rispetto a quello dei trattamenti standard (intorno al 50-60%) è stato molto più elevato, con un tasso che supera l’80%”, continua l’ematologo.

Anche i dati sulla sopravvivenza libera da malattia e sulla sopravvivenza in generale sono stati molto positivi:

“Generalmente, con il solo FLAI ci si aspetta l’assenza di malattia minima residua in una percentuale di pazienti trattati compresa tra il 30 e il 40%. Nel nostro caso è stata del 74%. Ugualmente i dati sulla sopravvivenza in generale sono molto positivi, con una sopravvivenza a un anno che sembra aggiungere tra il 20 e il 30 % a quello che ci si aspetterebbe da una popolazione trattata con metodi standard”.

Nessuna variazione significativa in termini di sicurezza ed efficacia è emersa tra i due bracci di trattamento. Lo studio sta perciò ora procedendo con una seconda coorte di pazienti trattati con la dose più bassa del farmaco.