Venetoclax e FLAI sono l’alternativa alla chemioterapia standard di prima linea che dà alte probabilità di remissione nei pazienti giovani con leucemia mieloide acuta. Nei prossimi mesi i risultati definitivi dello studio clinico di fase 2 potrebbero confermare che questa combinazione consente buone prospettive di sopravvivenza a lungo termine.

Una nuova combinazione di farmaci ha portato a buone possibilità di remissione con un basso rischio di recidiva in pazienti giovani con leucemia mieloide acuta ad alto rischio. Si tratta del venetoclax insieme a fludarabina, citarabina, idarubicina indicate in gruppo con l’acronimo FLAI. I risultati appaiono migliori di quanto atteso con la chemioterapia standard, secondo lo studio clinico preliminare di fase 2 pubblicato sulla rivista scientifica Blood Advances. “Circa un paziente su due con leucemia mieloide acuta ad alto rischio fallisce l’ottenimento di una remissione con la chemioterapia convenzionale, e di conseguenza ha un’alta probabilità di decesso nei primi tre mesi dall’inizio del trattamento”, spiega Giovanni Marconi dell’Università di Bologna Alma Mater Studiorum, che ha coordinato il lavoro di ricerca assieme a Giovanni Martinelli, professore associato di Ematologia all’Università di Bologna.

“Con questo studio, volevamo offrire un trattamento che aumentasse le probabilità di remissione completa, per poter poi costruire il percorso terapeutico fino al trapianto allogenico e quindi alla cura della malattia.”

Uno dei limiti della chemioterapia in uso in prima linea oggi per i pazienti con leucemia mieloide acuta, a base di citarabina e antraciclina, è che il suo dosaggio non può essere modificato per incrementarne l’effetto antitumorale. “È stato osservato che se si aumentano le dosi dei due farmaci, si ottiene una remissione più profonda, ma anche un maggiore numero di complicanze, tossicità e persino di decessi in prima linea”, commenta Marconi. I ricercatori hanno quindi deciso di seguire un percorso alternativo e ricorrere al venetoclax, un farmaco che induce l’apoptosi (morte cellulare programmata) delle cellule tumorali, inibendo in modo selettivo la proteina BCL2. A questo farmaco, hanno associato la terapia FLAI efficace contro la leucemia: “Abbiamo pensato che la sinergia di questi medicinali fosse importante nel coadiuvare l’azione del venetoclax”.

Con il supporto di Fondazione GIMEMA, i ricercatori hanno dunque coinvolto una coorte di 57 pazienti con età inferiore ai 65 anni con leucemia mieloide acuta, provenienti da diversi centri ospedalieri in Italia. Hanno formato due gruppi per paragonare la risposta a FLAI e venetoclax al dosaggio di 400 e 600 mg, e li hanno monitorati per più di 20 mesi. L’obiettivo iniziale dello studio era di raggiungere una remissione completa superiore al 65%; l’obiettivo è stato largamente superato.

“Con questa combinazione di farmaci, la remissione è stata raggiunta in 8 pazienti su 10”, commenta il ricercatore.

“Più di un paziente su 2 è rimasto vivente dopo 2 anni dall’inizio del trattamento, mentre, nella letteratura, è riportato che la sopravvivenza, con la chemioterapia standard, interessa un paziente su 4/5. Anche se lo studio non è randomizzato, questi risultati ci portano a pensare che la nuova terapia sia più performante”.

Inoltre, secondo calcoli statistici è emerso che il dosaggio migliore è di 400 mg, un risultato che è in linea con altri studi che sono stati condotti in contemporanea in diversi centri di ricerca. “Il dosaggio più elevato di 600 mg non ha mostrato un evidente aumento del beneficio”, sottolinea Marconi. “Resta però aperta la domanda sui determinati casi che, per esempio, presentano mutazioni particolarmente sensibili al venetoclax e che potrebbero trarre maggiori vantaggi da altri dosaggi del farmaco”. Inoltre, rimane ancora in sospeso il risultato definitivo sulla sopravvivenza generale che meglio rappresenta il potenziale di cura del nuovo trattamento, ma necessita un tempo più prolungato di osservazione per essere definito.

Attualmente, il gruppo di ricerca sta portando avanti il monitoraggio della prima corte di pazienti, e ha reclutato circa altri 60 partecipanti per approfondire lo studio sull’effetto del venetoclax a 400 mg con FLAI. “Stiamo attendendo che tutti i pazienti arruolati arrivino circa due anni di follow up per ottenere dei dati il più significativi possibili”, conclude Marconi. “Entro la fine dell’anno dovremmo riuscire a pubblicare tutti i dati”.

 

Il link alla pubblicazione su Blood Advances è: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2024014901